Ancré sur les décombres de l’épiscopat du défunt, Claude de Sainctes, Du Perron prend ses fonctions d’Evêque d’Evreux en 1592 et ne les quittera qu’en 1606.

Evêque ligueur hostile aux protestants, Claude de Sainctes meurt probablement empoisonné dans sa geôle caennaise condamné qu’il était après les prises d’Evreux et de Louviers par les troupes d’Henri de Navarre en 1591. Du Perron, prélat natif d’une famille protestante de Saint-Lô, fils de pasteur, abjure le protestantisme et l’hérésie dans sa vingt-et-unième année pour servir la grande carrière ecclésiastique qui s’annonce déjà à lui. Orateur hors pair, il excelle tant dans les domaines profanes que spirituels et politiques. « L’avantage que Du Perron remportait dans toutes les disputes faisait dire aux ministres qu’il pratiqua mieux que personne le secret d’embarrasser exprès son discours de paroles obscures, d’entasser une pile de distinctions en termes philosophiques, et d’y répandre un nuage de poussière, avec un style capricieux et imposteur, lorsqu’il se trouvait empêché et pressé de l’évidence de la vérité. » (Confessions de Sancy). Il appartient à la pléiade avec Philippe Desportes, un autre normand, et est convié à prononcer l’oraison funèbre de Ronsard en 1585. Il présente Malherbe à Henri IV, devient évêque d’Evreux. Et même si aucun de ses textes ne semble avoir été mis en musique par Guillaume Costeley, le père des princes musiciens de la confrérie de Sainte Cécile, on ne peut envisager qu’un fin Lettré – lecteur du roi Henri III si féru de théologie et évêque d’Evreux – ait pu ignorer le célèbre musicien ébroïcien de Charles IX. Du Perron était d’ailleurs amateur de musique au point de composer l’épitaphe de Du Caurroy, compositeur de psaumes et vainqueur du Puy de musique d’Evreux pour l’air en 1575, le motet en 1576 et la chanson en 1583. Du Perron excelle notamment lors de joutes publiques avec les plus grands prédicateurs protestants qu’il taille en pièces devant le roi. Ses conférences restées célèbres lui vaudront la calotte de cardinal.

C’est ainsi grâce à une parfaite connaissance des codes sociaux du monde qui l’entoure que le fils de pasteur de Saint-Lô devient Cardinal en 1604 et finit sa vie comme archevêque de Sens en récompense de ses interventions diplomatiques pour la restauration des relations entre Venise et le Saint-Siège. Dans ses Historiettes, Tallemant des Réaux explique qu’ « il fit un discours devant Henri III, pour prouver qu’il y avait un dieu, et après l’avoir fait, il offrit de prouver, par un discours tout contraire, qu’il n’y en avait point. »